本文轉載自公眾號藥明康德市場部（微信號：WuXiMKT）
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BTK（Bruton’s tyrosine kinase），即布魯頓酪氨酸蛋白激酶。 BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成員，是BCR（B細胞表面抗原受體）信號通路的關鍵激酶，除T細胞和終末分化的漿細胞外，在所有造血細胞中均有表達，如B細胞和髓細胞。在B細胞中BTK主要負責細胞內外信號的傳導與放大，其功能異?？赡軙T發癌癥或自身免疫疾病。
目前全球已獲批5款BTK抑制劑，它們分別是2013年于美國獲批的Ibrutinib（強生、艾伯維），2017年于美國獲批的Acalabrutinib（阿斯利康）、2019年于美國獲批的Zanubrutinib（百濟神州）、2020年于日本獲批的Tirabrutinib（小野）以及2020年末于中國獲批的Orelabrutinib（諾誠健華）。
目前，第一個BTK抑制劑Ibrutinib已獲美國FDA批準6個不同疾病領域11個適應癥，并且100多項臨床研究處于開發階段。2019年，Ibrutinib全球銷售80.85億美元，Acalabrutinib全球銷售1.64億美元，Zanubrutinib在美國的銷售為72萬美元。興業證券研報預測，全球BTK抑制劑預期銷售額將于2030年增至178億美元，其中中國BTK抑制劑市場將于未來數年內大幅增長，預期銷售額將于2030年增至16億美元。
盡管多個BTK抑制劑獲批，市場前景廣闊，但是一代不可逆BTK抑制劑已經出現了嚴重的耐藥性，搶先開發抗耐藥及可透過血腦屏障的二代可逆性BTK抑制劑已成為國際藥業巨頭爭奪的焦點。
一代BTK抑制劑的耐藥機制
BTK是B細胞受體（BCR）信號轉導通路的關鍵調節因子，在B細胞激活、增殖、分化和存活過程中有著重要的作用，與多種B細胞腫瘤及自身免疫性疾病密切相關。
第一代BTK抑制劑在治療淋巴瘤和白血病方面已經取得了重大成功，但是以 Ibrutinib為代表的第一代不可逆性BTK抑制劑已經出現了嚴重的耐藥性，三年耐藥率超過50%，五年超過80%。一代BTK藥物都是選擇性的和靶蛋白BTK活性位點Cys481結合形成共價鍵，從而抑制BTK自身磷酸化，達到抑制BTK信號通路的效果，具有高效、不可逆的特點。但也由于off-target而導致副作用過大。
研究表明BTK抑制劑藥物耐藥患者中有Cys481突變的占比接近80%，C481S突變是第一代不可逆BTK抑制劑已知的耐藥機制。由于BTK蛋白481位半胱氨酸突變為絲氨酸（C481S），使得Ibrutinib的活性下降近500倍，臨床數據已經證明這一突變是病人產生對Ibrutinib耐藥的主要原因。除了BTK C481S突變，Ibrutinib耐藥的另一個主要原因是PLCγ2突變。
可逆BTK抑制劑的研發
ARQ-531
ARQ-531是一種新型、口服、可逆的二代BTK抑制劑，能夠抑制野生型BTK和C481S突變型BTK。最初ARQ-531由ArQule公司開發，2020年1月18日，默沙東以總金額約27億美元的價格收購ArQule，獲得了包括ARQ-531在內的多款小分子藥物。
ARQ-531不僅能像Ibrutinib那樣抑制BCR-BTK信號通路，還能抑制BTK C481S突變細胞株的信號。
另外，ARQ-531對CLL細胞株也呈現出劑量依賴的毒性，而體內數據也顯示，在原發性CLL模型中，ARQ-531處理的小鼠總生存顯著延長，效果明顯優于Ibrutinib。
目前ARQ-531的多項臨床試驗正在進行中，其中一個比較重要的臨床試驗是今年4月份啟動的臨床2期試驗，評估ARQ-531在血液系統惡性腫瘤患者中的有效性和安全性。
LOXO-305
LOXO-305是一種研究性、高度選擇性、非共價的BTK抑制劑。2019年1月，禮來80億美元收購了Loxo Oncology，獲得二代可逆BTK抑制劑LOXO-305。
LOXO-305是從一代的BTK抑制劑衍生而來，如下圖所示，通過結構修飾，得到了二代BTK抑制劑。在481位點突變后，Ibrutinib活性降低很多，而LOXO-305幾乎沒有變化。
LOXO-305在OCI-Ly10細胞系的體內動物模型中的藥效數據顯示，在比較高的劑量下，對腫瘤的抑制效果是比較好的。尤其在481位點發生突變后，LOXO-305顯示出比Ibrutinib更好的效果。
目前LOXO-305正在進行多項臨床試驗，包括在中國進行的臨床試驗，CDE最新公示，禮來公司申報的1類新藥LOXO-305獲得兩項臨床試驗默示許可，適應癥為：慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、其他B細胞非霍奇金淋巴瘤。LOXO-305的臨床進展比較快，今年3月份，已經進入臨床3期，它也是臨床進展最快的第二代BTK抑制劑。
HBW-3-10
HBW-3-10是海博為的核心產品，作為第二代可逆性BTK抑制劑，HBW-3-10可以克服以Ibrutinib為代表的第一代BTK抑制劑出現的嚴重耐藥性。Ibrutinib耐藥的主要原因是BTK C481S突變及PLCγ2突變。BTK C481S突變能夠阻止Ibrutinib與BTK不可逆結合。另一方面突變的PLCγ2 能夠繞過BTK被Lyn和Syk激活。
HBW-3-10通過與ATP競爭來抑制BTK，也就是說，HBW-3-10不與BTK的C481直接結合，因此C481S突變不會影響其活性。HBW-3-10通過直接抑制Lyn和MEK1間接抑制Syk，抑制PLCγ2突變引起的BCR下游信號通路的激活。這說明HBW-3-10對PLCγ2突變引起Ibrutinib耐藥患者可能也有效，且優于LOXO-305。
HBW-3-10在TMD8的體內藥效研究顯示在相同的10mg/kg的劑量條件下，候選化合物HBW-3-7、HBW-3-10對腫瘤的抑制效果明顯優于臨床二期藥物ARQ-531及上市藥物Ibrutinib；且在10mg/kg劑量下對裸鼠體重沒有任何影響。
在腫瘤抑制率方面，HBW-3-10在3mg/kg的腫瘤抑制率與臨床二期藥物ARQ-531的10mg/kg基本一致；且HBW-3-10在高、中、低三個劑量下有很好的劑量依賴關系。
14天連續給藥毒理預實驗顯示，直到第15天實驗結束，HBW-3-10組動物沒有明顯的毒性反應，體重也一直在平穩增長！
HBW-3-20
HBW-3-20是世界上第一個報道的可以大幅度透過血腦屏障、可逆的、抗耐藥的二代BTK抑制劑，可用于腦轉移腫瘤、自身免疫性疾?。ㄈ顼L濕性關節炎, 多發性硬化癥）和中樞神經方面相關疾病的治療。
HBW-3-20在30mg BID劑量條件下，對DOHH2腦部腫瘤具有明顯的抑制作用，且明顯優于2020年3月上市的不可逆BTK抑制劑Triabrutinib。
根據相關法規，HBW-3-20將按孤兒藥開發走快速通道，將會更快應用于臨床。
小結
BTK抑制劑是一種很有前途的治療B細胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病的新型藥物。雖然多個BTK抑制劑已經獲得FDA的批準，但解決耐藥性問題，開發更多具有不同機制的新型藥物，或將BTK抑制劑與其他化療、抗體、靶向藥物或免疫治療協同結合，這將可能為B細胞淋巴瘤的治療開辟新道路。
