高效全能，坐擁數百億美元市場的BTK抑制劑
布魯頓酪氨酸蛋白激酶（BTK）是B細胞受體信號轉導通路的關鍵調節因子，已被證實與多種B細胞腫瘤（如淋巴瘤、白血?。┘白陨砻庖咝约膊。ㄈ缦到y系紅斑狼瘡、多發性硬化癥）密切相關。盡管全球只有5款BTK抑制劑上市（均是一、二代不可逆BTK抑制劑），但其銷售額始終保持迅速增長的勢頭，2021年已達110億美元。據弗若斯特沙利文分析，未來BTK抑制劑市場將持續擴大，預計全球市場規模將以22.7%的復合年增長率在2025年達到200億美元，并持續以5.5%的復合年增長率擴大到2030年的261億美元，中國市場也將在2030年達到225億元，市場前景極富魅力。
已上市一、二代不可逆BTK抑制劑在淋巴瘤及白血病的治療領域已取得巨大成功，伊布替尼更是一騎絕塵，成為年銷售額超90億美元的超級重磅藥物，適用于多種亞型的淋巴瘤及白血病治療，且已證實BTK抑制劑在慢性淋巴細胞白血?。–LL）的治療效果顯著優于CD20單抗（如利妥昔單抗、奧法木單抗）。此外，BTK抑制劑既不會出現類似PD-1響應率非常低的問題（僅10%-20%的患者對PD-1抗體藥物有響應），也不會有CAR-T治療出現細胞因子風暴導致機體功能迅速下降的危險，在治療費用上也較PD-1、CD20、CAR-T更為親民。
因此，預計至少在未來十年，BTK抑制劑都將在淋巴瘤及白血病治療領域占據主導地位。同時，BTK抑制劑在自身免疫性疾病領域的作用也日益凸顯，各大藥企都加緊在該領域各類疾病的研究與布局，高效全能的BTK抑制劑必將大放異彩！
推陳出新，三代非共價可逆BTK抑制劑應運而生 如今，一、二代不可逆BTK抑制劑的治療效果已是有目共睹，但短板也日益突出，典型的就是由于C481S突變等產生的耐藥性問題。研究統計顯示，患者使用一、二代不可逆BTK抑制劑三年耐藥率超過50%，五年耐藥率已超過80%。因此，急切的需要開發出全新的抗耐藥BTK抑制劑。藥物研發人員通過不斷探索，從BTK抑制劑作用機制上做出改變，推陳出新，開發出非共價結合的三代BTK抑制劑，它與BTK的結合不依賴于C481位點，而是通過與BTK蛋白產生氫鍵作用，可以有效解決一、二代不可逆BTK抑制劑出現的耐藥問題，國內外已有多家藥企正在進行這方面的研究布局。其中，禮來在2019年1月就以80億美元價格收購了Loxo Oncology，獲得了LOXO-305；隨后默沙東在2020年1月以27億美元收購ArQule，獲得了ARQ-531。LOXO-305和ARQ-531都是目前國內外十分看好的可逆抗耐藥三代BTK抑制劑。
對標國際最優/領先，爭做Best-in-class HBW-3220是海博為藥業開發的具有Best-in-class潛質、抗耐藥的三代BTK抑制劑，已于2022年2月獲得國家藥品監督管理局臨床試驗默示許可，并于2022年5月正式啟動B細胞淋巴瘤I期臨床研究。截至目前已開展15mg、30mg、60mg、90mg四個劑量患者入組的劑量爬坡研究，已獲得的數據顯示HBW-3220膠囊具有很好的人體藥代動力學特征及安全性，并且對B細胞淋巴瘤的某些亞型體現了良好的療效趨勢。其中，15mg入組一例病例，初步評價SD(病情穩定）；30mg入組一例病例，初步評價為CR(完全緩解，一個2cmx3cm腫瘤完全消失）。HBW-3220膠囊初始劑量就顯示了良好的治療效果，前景可期！ 該藥物在臨床前研究中與一代伊布替尼、三代LOXO-305、ARQ-531均進行了“頭對頭”對比，是一款安全、有效的新型抗耐藥、可逆三代BTK抑制劑。體外酶活性測試研究顯示：HBW-3220對野生型和C481S耐藥突變的BTK激酶均有很強的抑制作用，提示HBW-3220除了適用于初發、經其他化療方案治療后復發的難治性B細胞淋巴瘤患者外，還可以適用于因服用伊布替尼等不可逆BTK抑制劑產生耐藥或劑量、毒性不耐受的患者。
臨床前頭對頭對比研究顯示，HBW-3220不僅在發病率較高的彌漫大B細胞淋巴瘤（發病率占成人非霍奇金淋巴瘤的35%-50%）和濾泡性淋巴瘤（發病率占成人非霍奇金淋巴瘤的20%-30%）的治療方面優勢顯著，在套細胞淋巴瘤的治療上也有著極大的潛力。從套細胞淋巴瘤BTK-C481S突變細胞小鼠皮下瘤藥效模型研究結果看，已上市的一代BTK抑制劑伊布替尼對該C481S突變的藥效模型基本沒有抑制效果；在50mg/kg劑量下，ARQ-531、LOXO-305和HBW-3220均完全抑制住腫瘤的生長；當劑量降至10mg/kg時，HBW-3220的藥效則明顯優于ARQ-531，略優于LOXO-305。此外，在整個研究過程中，荷瘤鼠對受試藥HBW-3220均顯示出良好的耐受性。 另一方面，目前幾個進入臨床研究的三代BTK抑制劑藥物，由于毒性較大、活性較差或藥代不理想等原因，臨床上開發的基本都是腫瘤領域的適應癥，很少涉及到自身免疫領域。HBW-3220具有良好的安全性（50倍左右安全窗）、優異的藥代動力學特征及抑制活性，因此在自身免疫性疾病領域也擁有更為廣闊的開發空間，已啟動其在新適應癥慢性腎病的臨床前研究，計劃將于2023年申報臨床。另外，海博為藥業開發的全球首款強透腦、可逆、抗耐藥三代BTK抑制劑HBW-3210膠囊已于2022年7月29日提交臨床研究申請，預計將在今年10月獲得臨床試驗默示許可。
